El receptor de factor de crecimiento semejante a la insulina (IGF-IR) pertenece a la familia de los receptores con actividad de tirosina quinasa (RTK) tipo II, su ligando más afín es el factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I y es un factor clave en el desarrollo y la progresión del cáncer. Está demostrado que el IGF-IR es un requerimiento absoluto para el establecimiento y mantenimiento del fenotipo transformado, no siéndolo para el crecimiento de células normales, por lo que se lo considera un blanco ideal en la terapia antitumoral. Previamente demostramos que el bloque in vitro de la expresión del IGF-IR, utilizando oligodeoxinucleótidos antisentido (ASODN) al ARNm del IGF-IR, resultó en la inhibición de la proliferación mediada por el acetato de medroxiprogesterona (progestágeno sintético) de células C4HD pertenecientes a un tumor mamario murino progestágeno-dependiente. El objetivo del presente trabajo fue inhibir in vivo el crecimiento del tumor mamario C4HD empleando dos estrategias antisentido diferentes. En la primera estrategia, demostramos que la administración diaria intratumoral o sistémica en ratones hembra BALB-c de un ASODN fosfotiolado (AS[S]ODN) al IGF-IR resultó en la inhibición del crecimiento in vivo del tumor C4HD. El tratamiento indujo una disminución significativa en el volumen tumoral y en la velocidad de crecimiento, sin observarse ningún signo de toxicidad en los ratones tratados. El efecto antitumoral fue específico debido a su dosis-dependencia y a la falta de efecto en ratones tratados con [S]ODN sentido. Dado que la activación del IGF-IR resulta en la estimulación de varias cascadas intracelulares, incluyendo la vía de las proteínas quuinasas activadas por mitógenos (MAPK) y la vía de la fosfatidil-inositol-3-quinasa/Akt (PI-3K/Akt), decidimos estudiar que vías estaban afectadas por el bloqueo in vivo de la expresión de IGF-IR. Los tumores obtenidos de ratones tratados con AS[S]ODN mostraron disminución en la expresión y fosforilación del IGF-IR y en la fosforilación del sustrato del receptor de insulina-1, inhibición de la activación de PI-3K/Akt y p42/p44MAPK. Más aun, la inhibición in vivo de la expresión del IGF-IR resultó en la inhibición de la fosforilación del ErbB-2 y del ErbB-3 (RTK tipo I) y la inhibición de la formación del heterodímero ErbB-2/ErbB-3, demostrando in vivo la existencia de una interacción jerárquica entre IGF-IR y los ErbBs. Sin embargo, no encontramos regulación en la expresión y/o activación del receptor de progesterona inducida por el tratamiento in vivo con el AS[S]ODN. Por otra parte, numerosas evidencias indican que el efecto antitumoral del bloqueo de la expresión del IGF-IR involucra también una respuesta inmune del huésped. Por lo tanto en la segunda estrategia experimental, evaluamos la capacidad que tiene la inoculación de células tumorales C4HD tratadas con AS[S]ODN al IGF-IR para proteger de un posterior desafío tumoral y estudiamos la respuesta inmune desencadenada. Para ello, se inyectaron repetidamente ratones hembra BALB-c con células del tumor C4HD tratadas in vitro con el AS[S]ODN e irradiadas y se desafiaron luego con el tumor C4HD. La inmunización con células tratadas con el AS[S]ODN indujo una inhibición significativa del crecimiento del tumor C4HD con respecto a los tumores de los grupos controles. El efecto antitumoral resultó ser específico para el tumor C4HD, pues no se observó protección cuando se desafió con los tumores mamarios singeneicos 60HI o LM3. La inmunización en ratones nude no inhibió el crecimiento del tumor C4HD demostrando la dependencia de linfocitos T en el efecto protector. Además, no se detectaron anticuerpos específicos contra el tumor en los sueros de los ratones inmunizados, por lo que se descartó una respuesta de tipo humoral. Mediante ensayos de hipersensibilidad retardada, citotoxicidad por liberación de 51Cr y proliferación de esplenocitos, se confirmó que la inoculación de células tratadas con el AS[S]ODN desencadenó una respuesta inmune de tipo celular. Mediante un ensayo de citotoxicidad, previa depleción selectiva de las poblaciones de linfocitos T CD4+ o CD8+, se demostró que el efecto citotóxico era CD8+-dependiente. La inmunización provocó también la inducción de la producción de IFN-γ por los esplenocitos al ser enfrentados con el tumor, induciendo, a la vez, la lisis de las células tumorales por activación de la vía de muerte de Fas. El aumento de antigenicidad inducido por el tratamiento de las células tumorales con el AS[S]ODN al IGF-IR estuvo acompañado con un aumento en la expresión de la proteína chaperona de péptidos Hsp70 y de la molécula coestimuladora CD86. En conclusión, nuestros resultados demostraron por primera vez que el crecimiento de un tumor mamario puede ser inhibido tanto por la administración directa in vivo de AS[S]ODN al IGF-IR, o a través de la inducción de una respuesta inmune protectora al inyectar inmunógenos derivados de células tumorales tratadas con el AS[S]ODN al IGF-IR.