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Lippia alba (Miller) N.E. Brown es un arbusto aromático ampliamente utilizado en medicina tradicional. Esta planta presenta diversos quimiotipos (variantes químicas intraespecíficas dentro de una misma especie botánica) distribuidos a lo largo del continente americano que explican, en parte, la variedad de efectos biológicos que se le han asociado. Los aceites esenciales (AEs) extraídos de esta planta contienen una gran cantidad y variedad de monoterpenos, muchos de los cuales presentan actividad antiproliferativa en células tumorales tanto in vitro como in vivo. Este evento, así como el potencial efecto hipolipemiante, se asocia a las múltiples acciones que los monoterpenos presentan sobre la vía del mevalonato (VM), una ruta muy compleja en la cual se generan metabolitos que desempeñan funciones esenciales en el crecimiento, la proliferación y el mantenimiento de la homeostasis celular. En esta vía se generan diversos productos finales como el dolicol, ubiquinona y el colesterol, siendo este último el mayoritario. Adicionalmente, la VM provee intermediarios fundamentales para la prenilación de proteínas, como las pertenecientes a la superfamilia Ras, con funciones reguladoras de la proliferación y supervivencia celular. Con el objetivo de analizar la utilidad de AEs de L. alba en el tratamiento de la hipercolesterolemia y prevención y tratamiento del cáncer, en este trabajo se evaluó la capacidad antiproliferativa, anticolesterogénica y los efectos sobre el metabolismo lipídico de cuatro quimiotipos –carvona (AELca), citral (AELci), piperitona (AELpi), tagetenona (AELta)- utilizando células HepG2 (procedentes de un hepatocarcinoma humano) como modelo de célula hepática y A549 (provenientes de adenocarcinoma de pulmón humano) como tipo celular extra-hepático.

La osteoporosis se caracteriza por pérdida de masa ósea con alteraciones en la microarquitectura ósea resultando en un aumento en el riesgo de fractura. Es conocido que el ácido zoledrónico (Z) disminuye la resorción ósea, mientras que el monofluorofosfato de sodio (MFP) aumenta la formación ósea. Se ha planteado la hipótesis que el efecto del MFP sería más efectivo sobre un hueso expuesto a alto estado de remodelación, debido a los factores de crecimiento liberados de la matriz ósea. Sobre esta hipótesis se evaluó el efecto de un tratamiento secuencial con MFP y ácido zoledrónico en ratas ovariectomizadas (OVX) con modificaciones simultáneas de la remodelación ósea empleando dietas con diferente contenido de calcio. Se utilizaron ratas Sprague Dawley de 7 semanas (n=7/grupo). Las ratas fueron ovariectomizadas, alimentadas con dieta hipocálcica por 30 días, tratadas con MFP y dieta hipercálcica por 60 días y finalmente con ácido zoledrónico y dieta hipercálcica (OVX.G3) hasta finalizar el tratamiento (150 días). Se realizaron controles: Sham: cirugía simulada, OVX: OVX sin tratamiento, OVX.G1: OVX con tratamiento secuencial con MFP y ácido zoledrónico pero con dieta normocálcica, OVX.G2: OVX con dieta hipo e hipercálcica sin tratamiento. Se realizaron mediciones bioquímicas de marcadoras de metabolismo óseo tanto plasmáticas como urinarias a 30, 90 y 150 días. Luego del sacrificio se extrajeron las tibias, en las cuales se realizó histomorfometría estática en tibia derecha y se analizó la morfometría y la densidad mineral ósea en tibia izquierda, y los fémures donde se realizaron determinaciones biomecánicas. A 30 días se halló una disminución del volumen óseo trabecular, un aumento de la fuerza de fractura cortical con disminución de la fuerza máxima trabecular en el grupo OVX alimentado con dieta normocálcica. El grupo OVX tratado con dieta hipocálcica demostró a 30 días un aumento del remodelado óseo, un incremento en el porcentaje de superficie erodada, mayor número de osteoclastos y menor fuerza de fractura trabecular. A 90 días no se hallaron diferencias en los parámetros istomorfométricos ni en las variables biomecánicas entre los diferentes grupos. A 150 días el grupo que recibió dieta hipo e hipercálcica y tratamiento con MFP y ácido zoledrónico presentó disminución del remodelado óseo, aumento de la densidad mineral ósea y aumento del volumen óseo trabecular a expensas de un aumento del número de trabéculas. Estos resultados se reflejaron en un aumento de la fuerza de fractura a la compresión y un aumento de la rigidez del hueso trabecular. A nivel cortical se observó un aumento en la fuerza de fractura. Las modificaciones en los parámetros mencionados no fueron observadas en los grupos controles. Se concluye que el tratamiento secuencial con MFP y ácido zoledrónico es más efectivo con la combinación de dietas hipo e hipercálcica que el tratamiento secuencial con MFP y ácido zoledrónico sobre un hueso sin remodelado óseo aumentado.

Las propiedades quimioterapéuticas e hipolipemiantes de los compuestos de origen vegetal han recibido gran atención con el objetivo de encontrar sustancias que puedan ser usadas como alternativas a las drogas convencionales. Los monoterpenos -presentes en aceites esenciales de frutas cítricas y plantas aromáticas- están siendo activamente muy estudiados debido a su bajo costo, buena biodisponibilidad y escasa toxicidad. Se demostró que muchos de ellos ejercen múltiples efectos sobre la vía del mevalonato (VM) en células de mamíferos que podrían causar los efectos terapéuticos deseados. La VM produce isoprenoides que son incorporados en diversos productos finales como colesterol, dolicol y ubiquinona o grupos prenilo utilizados por preniltransferasas para las modificaciones postraduccionales de ciertas proteínas de la superfamilia Ras y Rho, GTPasas pequeñas que regulan importantes procesos celulares, como proliferación celular, diferenciación, apoptosis y organización del citoesqueleto. Mutaciones en los genes que codifican estas proteínas forman oncogenes encontrados en una amplia variedad de tumores; por ejemplo, en un 90% de las neoplasias de páncreas, 50% de las tumoraciones de colon y tiroides y, aproximadamente, en un 30% de las leucemias mieloides y en el cáncer de pulmón. La etapa limitante de la velocidad de la VM es catalizada por la 3-hidroxi-3-metil glutaril coenzima A reductasa (HMGCR), enzima que se encuentra regulada -a nivel transcripcional, traduccional y postraduccional- a través del propio colesterol y de algunos intermediarios de la vía. La VM está presente en células de todos los tejidos estudiados y es particularmente activa en el hígado, órgano que cumple un rol central en el mantenimiento de la homeostasis del colesterol corporal. La familia de las estatinas está constituida por drogas naturales (de origen fúngico), semisintéticas (obtenidas por modificaciones de las anteriores) y sintéticas. Estos compuestos son estructuralmente similares a la mevalonolactona, característica que les posibilita actuar como inhibidores competitivos de la HMGCR. Uno de los posibles efectos de las estatinas es la modulación del crecimiento celular. Las estatinas se utilizan con éxito en el tratamiento de la hipercolesterolemia, ya que ocasionan una disminución del contenido de colesterol celular que se traduce, vía SREBPs, en un incremento del número de receptores para LDL con el concomitante aumento de la captación de LDL-colesterol del plasma. La dosis recomendada en terapias hipocolesterolemiantes en humanos es menor a 1mg/Kg/día. Pero, aún a dosis terapéuticas, las estatinas causan en ocasiones disfunción hepática, progresión de las cataratas, disfunción eréctil, miopatías, sensibilidad al tacto o debilidad con niveles elevados de creatina quinasa. Hipótesis de Trabajo - Debido a sus múltiples efectos sobre la vía del mevalonato, los monoterpenos tendrían “in vivo” efectos hipocolesterolemiantes y antitumorales - El hecho de que la inhibición de la HMGCR por los monoterpenos se produzca a través de un mecanismo diferente del empleado por las estatinas y que además afecten a la vía del mevalonato a otros niveles, sugiere la posibilidad de que el uso combinado de estatinas con monoterpenos naturales permita disminuir la dosis efectiva de estatinas en el tratamiento de hipercolesterolemias e incrementar la eficacia de ambos compuestos. Objetivos - Evaluar in vivo la actividad hipocolesterolemiante e hipolipemiante del geraniol (G) y avanzar en el conocimiento de los mecanismos de acción de este monoterpeno en el metabolismo del colesterol y los triglicéridos mediante el estudio de la expresión de genes claves como el de HMGCR, el receptor de LDL y de SREBP. De este modo, se avanzará en el conocimiento de los beneficios que aporta G en la prevención / tratamiento de enfermedades cardiovasculares. - Estudiar el efecto antitumoral de G y de las estatinas in vivo, utilizando un modelo de adenocarcinoma de pulmón humano, en células A549 implantadas en ratones atímicos, con el fin de aportar conocimientos sobre los mecanismos por los cuales podrían ejercer actividad antitumoral, como así también determinar la relación existente entre la VM y el control del crecimiento celular. - Estudiar el efecto y mecanismo de acción de la combinación de estatinas (simvastatina) con monoterpenos (G) sobre el metabolismo lipídico, la síntesis de colesterol y el crecimiento tumoral. Metodología Ensayos con Geraniol: Para los estudios in vivo se utilizaron ratones NIH nu/nu. Los animales de aproximadamente 6 semanas de edad, provistos por el Centro Atómico Ezeiza, fueron criados en nuestro bioterio en ambiente climatizado, con ciclos de luz (6 a.m. a 6 p.m.) y oscuridad (6 p.m. a 6 a.m.) controlados en forma automática. Estos fueron alimentados “ad libitum” con una dieta standard de laboratorio para roedores esterilizada con radiación gamma, permitiéndoseles libre acceso al consumo de agua esterilizada en autoclave. Los ratones se dividieron en dos grupos: animales no portadores y animales portadores de tumor, los cuales fueron implantados subcutáneamente con la línea tumoral A549. Cada grupo fue subdividido en lotes experimentales que recibieron una dieta suplementada con cantidades crecientes de geraniol (0; 25; 50; 75 mmol de geraniol/Kg dieta) durante 21 días. Durante el tratamiento el tumor fue medido dos veces por semana. Se cuantificó trigliceridemia y colesterolemia utilizando un kit enzimático, síntesis lipídica en hígado por incorporación de [14C]acetato y contenido hepático de colesterol (libre y esterificado) y de ácidos grasos por métodos bioquímicos. Se determinó HMGCR por western blot y se midió su actividad enzimática en microsomas de hígado aislados. Se establecieron los niveles de ARNm de HMGCR, del receptor de LDL y del factor de transcripción SREBP-2 por RT-PCR a partir de ARN hepático aislado. Se determinaron los niveles de apoptosis tumoral por el método de TUNEL y midiendo la actividad de caspasa-3 y se cuantificó Ras en homogenado y en membrana del tumor. Ensayos con Simvastatina: Se utilizaron ratones NIH hembras portadoras del genotipo nu/nu. Los animales de aproximadamente 6 semanas de edad, provistos por el Centro Atómico Ezeiza, fueron criados en nuestro bioterio como se detalla anteriormente. Luego de ser implantados subcutáneamente con la línea tumoral A549 se dividieron en dos grupos, control y experimental, al que se le suplementó la dieta con Simvastatina (0.5mM) en el agua de bebida. El tratamiento se prolongó por 3 semanas. Dos veces por semana se midió el crecimiento relativo del tumor, en los diferentes lotes de animales, utilizando un calibre. Luego de finalizado el tratamiento los ratones fueron sacrificados y se obtuvieron los tumores y los hígados de los mismos. Se determinó el porcentaje de células apoptóticas en los tumores obtenidos al momento del sacrificio de los animales y se cuantificó la proteína Ras en homogenado y en membrana plasmática del tumor. Aquí también se determinó síntesis lipídica hepática y contenido de colesterol (libre y esterificado) y de ácidos grasos en hígado. Ensayos con Geraniol y Simvastatina: animales portadores de tumor subcutáneo de células A549, se separaron en cuatro grupos: un grupo control y tres grupos experimentales; un grupo tratado con G (50 mmol / Kg de dieta) adicionado al alimento, otro con S (50 mg / Kg peso / día) suministrada en el agua de bebida y un grupo con la combinación de ambos compuestos a las concentraciones previamente mencionadas (G + S). El tratamiento se realizó durante tres semanas, en las cuales se monitoreó el crecimiento de los tumores y se controló asimismo el peso, el consumo de alimento y de agua de los animales. A las 3 semanas de tratamiento los animales fueron sacrificados por dislocación cervical y se obtuvieron muestras de suero, hígado y tumor. Se midió apoptosis tumoral y los niveles de Ras total y Ras anclada a membrana plasmática de las células tumorales. Se determinó colesterol plasmático, hepático y tumoral, incorporación en hígado y en tumor de [14C]acetato en lípidos totales, lípidos insaponificables y ácidos grasos. Resultados y Conclusiones - Hemos demostrado que el geraniol tiene efectos hipolipemiantes y antitumorales “in vivo” en ratones nude con dosis que no presentan toxicidad. - Se avanzó en el conocimiento de los mecanismos de acción de este monoterpeno sobre la vía del mevalonato debido a que hemos demostrado: - Inhibición de la HMGCR a nivel postranscripcional, con una disminución de la cantidad y actividad de la enzima. Como consecuencia de ello disminuye la colesterogénesis en hígado y en tumor y aumenta la expresión del receptor de LDL hepático como mecanismo compensatorio al descenso del colesterol intracelular. - Inhibición de la cantidad de proteína Ras unida a membranas sin modificación de los niveles totales de la misma. Estos resultados sugieren una disminución de la prenilación por limitación en la disponibilidad de precursores o bien por inhibición directa de las preniltranferasas. - Se demostró una disminución de la síntesis de ácidos grasos que sugiere un posible mecanismo responsable del efecto hipolipemiante ejercido por el geraniol. - Se demostró un efecto proapoptótico y antiproliferativo del geraniol. A partir de nuestros resultados se sugiere que estos efectos se deberían a la limitación en la disponibilidad de lípidos esenciales para el crecimiento tumoral. - La administración combinada de geraniol y simvastatina inhibió significativamente el crecimiento e indujo la apostosis tumoral, y demostró tener un efecto sinérgico sobre la inhibición de la síntesis de lípidos tanto hepáticos como tumorales. Esto reforzaría la hipótesis de la acción inhibitoria del geraniol en distintos puntos de vías del metabolismo lipídico. Consideramos que la labor desarrollada en el presente trabajo colabora con una mejor comprensión de la acción de un componente muy frecuente en los aceites esenciales sobre una compleja vía metabólica, con el objetivo de mejorar el diseño de estrategias terapéuticas que incluyan el uso de compuestos naturales de manera individual o en combinación con drogas sintéticas para la lucha contra el cáncer y enfermedades asociadas a dislipemias.

El uso de compuestos moduladores de las respuesta inmune (MRI) frente a infecciones intramamarias (IIM) en bovinos, constituye una alternativa a los tratamientos tradicionales con antibióticos durante la involución mamaria. El objetivo general fue estudiar los efectos de un extracto de Panax ginseng (PG) como MRI y esclarecer su mecanismo de acción in vitro en cultivos de células bovinas. Asimismo, se evaluó la eficacia del compuesto, en combinación con cefalexina, para eliminar y prevenir nuevas IIM durante el periodo de involución mamaria y su efecto sobre la producción de leche en la lactancia siguiente. En células epiteliales mamarias bovinas (MAC-T), PG estimuló la expresión génica y proteica de interleuquina (IL)-6 a las 12 y 24 hs post tratamiento (pt) y de IL-4 a las 24 hs pt. En macrófagos bovinos, PG estimuló la expresión génica del receptor tipo toll (TLR)4 y el factor de transcripción nuclear-kappa B (NF-B) a las 12 y 24 hs pt. Se detectó un efecto significativo del tratamiento con PG y del tiempo de exposición sobre IL-8, factor de necrosis tumoral (TNF)-α e IL-1β, observándose los mayores niveles de expresión a las 12 y 24 hs pt. En MAC-T, PG redujo en forma significativa la internalización de dos cepas de Staphylococcus aureus. En macrófagos, la capacidad fagocítica y los niveles de especies reactivas de oxígeno y óxido nítrico, no se vieron influenciados por PG. Las pruebas de campo demostraron que la eficacia de PG + cefalexina como terapia de secado fue similar a la terapia con cefalexina, no observándose efectos adversos aparentes con la combinación del MRI y el antimicrobiano. Las tasas de nuevas IIM al pos parto de los animales tratados con PG + cefalexina fueron similares a las detectadas con cefalexina, demostrándose un efecto preventivo similar. El tratamiento intramamario con PG + cefalexina no tuvo efectos negativos sobre la producción de leche y el recuento de células somáticas. Este trabajo aporta nuevos conocimientos acerca de los efectos de PG como potencial MRI en glándula mamaria bovina, aunque son necesarias pruebas de eficacia a mayor escala a los fines de promover el desarrollo de nuevos productos y su transferencia tecnológica al sector lácteo.

El uso de compuestos moduladores de las respuesta inmune (MRI) frente a infecciones intramamarias (IIM) en bovinos, constituye una alternativa a los tratamientos tradicionales con antibióticos durante la involución mamaria. El objetivo general fue estudiar los efectos de un extracto de Panax ginseng (PG) como MRI y esclarecer su mecanismo de acción in vitro en cultivos de células bovinas. Asimismo, se evaluó la eficacia del compuesto, en combinación con cefalexina, para eliminar y prevenir nuevas IIM durante el periodo de involución mamaria y su efecto sobre la producción de leche en la lactancia siguiente. En células epiteliales mamarias bovinas (MAC-T), PG estimuló la expresión génica y proteica de interleuquina (IL)-6 a las 12 y 24 hs post tratamiento (pt) y de IL-4 a las 24 hs pt. En macrófagos bovinos, PG estimuló la expresión génica del receptor tipo toll (TLR)4 y el factor de transcripción nuclear-kappa B (NF-B) a las 12 y 24 hs pt. Se detectó un efecto significativo del tratamiento con PG y del tiempo de exposición sobre IL-8, factor de necrosis tumoral (TNF)-α e IL-1β, observándose los mayores niveles de expresión a las 12 y 24 hs pt. En MAC-T, PG redujo en forma significativa la internalización de dos cepas de Staphylococcus aureus. En macrófagos, la capacidad fagocítica y los niveles de especies reactivas de oxígeno y óxido nítrico, no se vieron influenciados por PG. Las pruebas de campo demostraron que la eficacia de PG + cefalexina como terapia de secado fue similar a la terapia con cefalexina, no observándose efectos adversos aparentes con la combinación del MRI y el antimicrobiano. Las tasas de nuevas IIM al pos parto de los animales tratados con PG + cefalexina fueron similares a las detectadas con cefalexina, demostrándose un efecto preventivo similar. El tratamiento intramamario con PG + cefalexina no tuvo efectos negativos sobre la producción de leche y el recuento de células somáticas. Este trabajo aporta nuevos conocimientos acerca de los efectos de PG como potencial MRI en glándula mamaria bovina, aunque son necesarias pruebas de eficacia a mayor escala a los fines de promover el desarrollo de nuevos productos y su transferencia tecnológica al sector lácteo.

Fil:Pastori, Ricardo Luis. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.

Fil:Paveto, María Cristina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.

El objetivo general de esta tesis es contribuir al estudio del mecanismo de activación de las proteinas quinasas dependientes de cAMP (PK A). Algunos de los grandes problemas a dilucidar en este tema son: si la enzima necesita disociarse en sus subunidades catalltica y regulatoria para activarse por cAMP , si el cAMP es el único agente necesario para la activación de la enzima y cómo se adquiere la selectividad de sustratos. Para este trabajo se han utilizado como modelos dos eucariontes inferiores. 1) PKA parcialmente purificada del hongo dimórflco Mucor rouxii, y ensayos in vitro. 2) Mutantes de subunidad regulatoria (bcy1) de la PKA de la levadura Saccharomyces cerevisiae con un abordaje genético-bioquímico-molecular. Utilizando el primer modelo y trabajando a concentraciones de holoenzima del orden de nM hemos llegado a las siguientes conclusiones (Mechanism of activation of cAMP-dependent protein kinase. In Mucor rouxii the apparont specific activity of the CAMP activated holoenzyme is different to that of its free catalytic subunit”. V.Zaremberg, A.Donnella-Deana and S.Moreno. Enviado a Archives in Biochemistry and Biophysics). - en este rango de concentración la actividad enzimática utilizando péptidos sintéticos como sustratos no es lineal con la concentración de enzima. Con la proteina protamina, utilizada como referencia, la actividad es casi lineal en el mismo rango de concentración. - la dependencia de la actividad fosforilante de cada péptido, con el cAMP, el grado de inhibición por un péptido inhibidor especifico y la modulación por policationes dependen del péptido utilizado. - en todos los ensayos arriba mencionados la relación de las actividades fosforilantes de la enzima con los distintos péptidos, comparados entre si o con la protamina, es diferente a la misma relación estimada a partir de las actividades medidas con la subunidad catalitica libre. Estos resultados se explican con dos modelos posibles: a) la subunidad catalitica libre es la entidad que fosforila los sustratos y el nivel de producción de subunidad C depende del cAMP y del sustrato; b) a altas concentraciones de holoenzima, existe holoenzima sin disociar con cAMP unido; esta especie es cataliticamente activa y la selectividad de esta especie por los sustratos es diferente a la de la subunidad catalitica libre. En el segundo modelo se han utilizado mutantes espontáneas, cedidas por el Dr. Kelly Tatchell, en el gen que codifica para la subunidad regulatoria (bcy1) de la PKA. En un primer trabajo (Analysis of the mechanism of activation of cAMPdependent protein kinase through the study of mutants of the yeast regulatory subunit. ” V.Zaremberg and S.Moreno, Eur.J.Biochem. 237: 136-142, 1996) trabajando con las cepas mutantes se obtuvieron los siguientes resultados: - los niveles de las subunidades regulatoria ( R) y catalltica (C ) en las cepas mutadas son similares a los de la cepa salvaje. - Una medida aproximada de la afinidad de las subunidades R mutadas por el CAMP, indicó que se encuentra disminuida. - Midiendoactividad de PKA en células penneadas en ausencia y presencia de cAMP, se encontró que las mutantes demuestran actividad dependiente de cAMP,aunque tienen una actividad basal elevada. - Los fenotipos se hicieron más severos si el fondo genético de las levaduras era RAS2; y permanecieron iguales por sobreexpresión del gen para PDE2. En la tercera parte de la tesis, y utilizando el mismo modelo de S.cerevisiae se encaró la sobreexpresión de algunas de las mutantes bcy1: construcción de los vectores correspondientes, estudio de la sobreexpresión y análisis de los fenotipos resultantes. El conjunto de estos resultados (manuscrito en preparación) confirma la conclusión que obtuviéramos en la primera parte: las holoenzimas mutadas tienen actividad enzimática. Del conjunto de los resultados genético-bioquímicos obtenidos hasta ahora en el sistema de las mutantes de levadura hemos concluido, que las holoenzimas mutadas tienen actividad fosforilante de proteinas sin necesidad de disociarse en sus subunidades, que la capacidad fosforilante de proteinas es diferente para cada mutante (diferentes fenotipos) y proponemos que los cambios conformacionales producidos por las mutaciones pueden ser similares a los introducidos por el cAMP al interactuar con la holoenzima.

Una serie de sólidos Mn-Ce-O de diferente composición ha sido preparada por coprecipitación en NaOH e KOH con el objetivo de analizar el efecto del metal alcalino, luego los sólidos fueron lavados, secados y calcinados. Algunos de los que se obtuvieron a partir de NaOH fueron impregnados con una sal de Cu2+ previamente a la calcinación. De esta manera se obtuvieron tres series de catalizadores denominadas: Mn-Ce (Na), Mn-Ce (K) y Mn-Ce (Na) Cu, entre paréntesis se hace referencia al agente coprecipitante y a la derecha de este se indica el elemento que ha sido impregnado. La caracterización de los mismos se llevó a cabo por varias técnicas: DRX, FTIR, XPS, SEM, BET, TPR y adsorción de Fenol en fase acuosa. El estudio de actividad catalítica se realizó mediante la oxidación de Fenol en medio acuoso, en un reactor de vidrio operando en modo batch a la temperatura de ebullición normal del Agua. La conversión se cuantificó mediante HPLC y espectroscopia UV-VIS y los catalizadores se analizaron después de la reacción por espectroscopía DRIFT, con la finalidad de estudiar las especies adsorbidas sobre los catalizadores y proponer un posible mecanismo de adsorción-oxidación de Fenol sobre los sólidos preparados. Finalmente, mediante el estudio DRIFTS y aplicando la teoría DFT se ha propuesto un mecanismo de adsorción-oxidación de Fenol sobre los catalizadores Mn-Ce-O.

Tesis (Doctor en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2019