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Trabajo final de Posgrado (Especialización en Tributación) -- Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Económicas; Argentina, 2017

- Introducción - Capítulo I La Administración tributaria y sus sistemas: 1) - Administración Tributaria - Concepto - 2)- Objetivos de la administración tributaria - 3)- Sistemas de la administración tributaria: a) - Sistema Operativo - b) - Sistema Tributario 4)- Clasificación de los Recursos Tributarios - Impuestos - Tasas - Contribuciones 5)- Límites a la administración tributaria: los principios constitucionales - Capítulo II La Evasión Impositiva: 1) - Diversas formas de incumplimiento tributario - 2) - Conceptos diferenciadores: evasión, elusión y mitigación - Evasión - Elusión - Mitigación - 3) - La evasión impositiva en Argentina - a) Consecuencias de la evasión - b) Causas de la evasión y los distintos modelos que la explican - Capítulo III La Problemática de la Evasión impositiva - 1) - La Problemática de la Evasión Impositiva - 2) - Factores Psicosociales, su incidencia en la Evasión Impositiva - 3) - Algunas Acciones Gubernamentales que inducen al incumplimiento - Sistema tributario no Planificado o poco Planificado - Cantidad de Normas y cambios en las mismas - Excesiva Carga Burocrática - Blanqueos de Capitales - 4) - La Presión Tributaria y la evasión impositiva - La Presión Tributaria en Argentina - 5) - Presión Tributaria en el Sector Formal e Informal de la economía - 6) - Inequidad, Regresividad del Sistema Tributario y sus efectos sobre la evasión - Regresividad del Sistema Tributario - 7) - Efectividad de Condenas, un aliado ineficiente en la lucha contra la evasión - Capítulo IV Experiencias Internacionales y Medidas Adoptadas en nuestro País: 1) - Experiencias Internacionales en la lucha contra la evasión - 2) - Medidas adoptadas en nuestro país para combatir la evasión - Capítulo V Conclusiones y Propuestas: 1) - Conclusiones - 2) - Propuestas - Propuestas relacionadas con factores que ayudan al cumplimiento de las obligaciones tributarias - Propuestas de Carácter General - Bibliografía

Para dilucidar distintos aspectos del proceso de fecundación y desarrollo temprano, en la presente tesis se analizaron oocitos humanos ‘no fecundados' y ‘fecundados anormalmente' luego de Fecundación In Vitro (FIV) e Inyección Intracitoplásmica de Espermatozoides (ICSI), haciendo hincapié en la arquitectura del citoesqueleto, estado de la cromatina, organización del áster y presencia de activaciones abortivas. Se estudiaron un total de 815 oocitos clasificados como ‘no fecundados’ y 153 oocitos clasificados como ‘fecundados anormalmente' luego FIV e ICSI. El material se procesó para inmunofluorescencia mediante la utilización de anticuerpos monoclonales para la detección de B tubulinas y a tubulinas acetiladas. El material genético se estudió con Hoechst 33258 y se analizó por microscopía óptica (UV). El análisis citogenético se realizó en 189 oocitos activados luego de FIV e ICSI según la técnica de Tarkowski (1966). Durante las fallas de fecundación, la principal causa luego de FIV, fue la ausencia de penetración espermática (59,2%), el 10,5% mostró una falla de activación oocitaria y el 15,2% presentó alteraciones en la nucleación o migración de pronúcleos. Luego de ICSI, la principal causa de falla de fecundación fue la alteración de la activación oocitaria (36,5%). Un 18,5% de los oocitos detuvieron su desarrollo en la primera placa metafásica. El estudio cromosómico, permitió identificar la presencia de activaciones abortivas; metafases III (MIII), núcleos reticulares (NR) y núcleos telofásicos (NT). En la fecundación anormal, el patrón más frecuentemente detectado luego de FIV fue la presencia de 3 ó 4 pronúcleos (PNs), (77,4%). Por el contrario, luego de ICSI resultó ser la presencia de 1PN (65,2%). Se observaron leves diferencias en el desarrollo de subnúcleos entre ambos grupos.

El proceso de invasión y metástasis involucra múltiples factores tanto del huésped como del la célula tumoral. El proceso de invasión se asocia con una alta capacidad migratoria de las células neoplásicas así como con una sobreexpresión de proteasas. En numerosos modelos tumorales y estudios clínicos se ha demostrado la importancia, de las proteasas como el activador del plasminógeno tipo uroquinasa (uPA) y las metaloproteasas (MMP) en el proceso de invasión y metástasis. Sin embargo existe poca información acerca de los procesos que regulan la expresión de estas proteasas en células tumorales. También es claro que la capacidad migratoria que las células tumorales muestran depende de alteraciones en la capacidad de las mismas de adherirse a determinados substratos de la matriz extracelular así como de organizar correctamente su citoesqueleto. Relativo a este último punto, no se conocen en su totalidad las vias de señalización que controlan estos procesos en células tumorales. Se ha demostrado que la transformación con oncogenes que codifican proteínas señalizantes activadas constitutivamente como el v-Ras o v-Src llevan a la sobreproducción de las proteasas antes mencionadas. Asimismo la sobreexpresión de otras enzimas señalizantes como la proteína quinasa C (PKC) también pueden llevar a sobreexpresión de algunas de estas proteasas. Se ha demostrado también como estos mismos oncogenes pueden inducir una mayor capacidad migratoria y una independencia del anclaje para el crecimiento de las células transformadas. Por lo tanto es posible que las señales intracelulares que activan estos y muchos otros oncogenes lleven en forma conjunta, a través de la progresión tumoral, a un aumento de la proliferación, de la migración y de la producción de proteasas. Estos oncogenes y la PKC también activan una vía de señalización conocida como la vía mitogénica clásica que involucra entre otros componentes a la fosfolipasa D (PLD), Raf-1, MEK-1 y ERK1(MAPK o quinasa activadas por mitógenos). En el presente trabajo de tesis se han analizado en una primer etapa, los efectos del alcohol n-butanol, el cual puede funcionar como un inhibidor de la PLD y de la PKC, sobre la organización del tumor primario y sobre la actividad proteolítica asociada a células de un adenocarcinoma de mama murino (LM3). En una segunda etapa se intento establecer puntualmente si la vía de la PLD y/o de la PKC junto con otras vías de señalización, participan en la señal regulatoria que controla la sobreproducción de uPA en las células LM3. Finalmente se analizó si esta misma vía de señalización esta involucrada en la organización del citoesqueleto de actina y de la agrupación de integrinas en puntos de adhesión focal, durante la extensión (spreading) sobre distintos substratos de las células LM3. En la presente tesis hemos demostrado que: A) la capacidad extractiva y, posiblemente la función inhibitoria del n-butanol sobre las enzimas señalizantes antes mencionadas, generó una disminución en la capacidad tumorigénica de las células LM3 así como una disminución en la capacidad no solo de unir específicamente uPA a sus membranas sino también de secretar tanto uPA como MMP-9. B) Por primera vez demostramos que efectivamente la inhibición de la vía de la PLD y de la PKC es capaz de reducir la sobreproducción tanto endógena de uPA como la inducida por agonistas o factores de crecimiento en las células LM3. En esta misma etapa demostramos que existen, operando en forma paralela a la vía antes descripta, otras señales dependientes de tirosina-quinasas y de la PLD, pero independientes de la PKC, en el control de la sobreproducción de uPA. C) Demostramos que el spreading de las células LM3 sobre diferentes substratos y la organización del citoesqueleto de actína y de las integrinas β1 es regulada también por una vía dependiente de PLD/PKC y de tirosina-quinasas. D) Finalmente demostramos que la inhibición de la vía de la PLD/PKC reduce dramáticamente la capacidad metastásica experimental de las células LM3 en ratones BALB/c, correlacionando con la inhibición de los procesos celulares antes mencionados. Los resultados presentados en este trabajo de tesis demuestran por primera vez, con un enfoque experimental farmacológico, la participación de una vía dependiente de la PLD y de la PKC en el control de eventos críticos asociados con el fenotipo invasivo y metastásico, como la producción de uPA, de MMPs y de la organización del citoesqueleto y estructuras de adhesión durante eventos mótiles in vitro y con la capacidad metastásica in vivo. Finalmente nuestros resultados cuadran con la creciente bibliografía indicando que la activación de la vía mitogénica clásica no solo controla la proliferación sino que transduce lo que podría denominarse como la "señal invasiva".

La HO-1 es una enzima que ejerce funciones citoprotectoras previniendo el daño oxidativo. Dado que existen reportes controvertidos sobre su función en cáncer, en esta tesis se estudió el rol de HO-1 en cáncer de próstata (PCa), planteándonos la hipótesis de que su inducción en células neoplásicas podría contrarrestar el daño peroxidativo. Evaluamos la expresión y localización celular de HO-1 en tumores primarios y en líneas celulares de PCa (sensibles e insensibles a andrógenos) luego de inducir daño oxidativo y/o exposición a un inductor de esta proteína. Estudiamos proteínas regulatorias del ciclo celular y de la apoptosis. Nuestros resultados muestran que en PCa la marcación nuclear de HO-1 está asociada a la carcinogénesis y a la progresión tumoral. Las líneas celulares mostraron diferente expresión basal de HO-1, probablemente relacionado con el nivel de estrés oxidativo endógeno. La exposición a hemina indujo sobre-expresión y translocación de HO-1 al núcleo en ambas líneas celulares. El estrés oxidativo inducido y/o el tratamiento con hemina moduló diferencialmente el control del ciclo celular, la apoptosis y la distribución en las distintas fases en ambos casos. Demostramos por primera vez que la expresión y localización nuclear de HO-1 puede definir un nuevo subgrupo de pacientes con PCa y que la modulación de estos parámetros puede representar una nueva estrategia terapéutica.

Se presentan los resultados del estudio del registro sedimentario de tres cuencas lacustres (El Trébol, Escondido y Moreno) ubicadas en la zona del Llao Llao, dentro de la cuenca del lago Nahuel Huapi, que por su fuerte gradiente de precipitaciones constituye un ecotono de gran valor para investigaciones paleoclimáticas y paleoambientales. En dos campañas se extrajeron, aproximadamente 100 m de testigos sedimentarios, que documentan la sedimentación desde el Último Máximo Glaciario. De cada cuenca se obtuvieron cuatro columnas sedimentarias, las que permitieron confeccionar un perfil integrado de cada lago; se describieron las facies y las estructuras sedimentarias. El estudio de las tefras permitió reconocer 38 niveles guía para la zona del Llao Llao. Estos niveles, se reconocen con facilidad, permitieron hacer correlaciones entre cuencas separadas entre si unos 6 kilómetros, se presume que cubrieron grandes áreas y podrían ser identificados en otros sectores de la cuenca del lago Nahuel Huapi. Se confeccionó un modelo tefrocronológico para la zona del Llao Llao, con la ayuda de 26 dataciones 14C – AMS, a cada nivel guía se les calculó su edad y error mediante estadísticas bayesianas; se reforzó el modelo con nueve niveles guías basados en la inclinación del campo magnético terrestre impresa en los sedimentos y con correlaciones basadas en las propiedades magnéticas y químicas de los niveles de tefra. El modelo tefrocronológico obtenido permitió realizar correlaciones muy precisas de los distintos eventos observados en la zona del Llao Llao para los últimos 19.000 años. Los modelos de tasa de sedimentación confeccionados confirman un gran aporte clástico a la cuenca entre los 19,1 y18,0 ka cal AP, una tasa mayor durante los períodos húmedos y que algunos incrementos puntuales de la tasa que marcan descensos en los niveles lacustres, o mayor erosión por la caída de tefra. Se realizaron numerosos análisis, tales como la determinación del tamaño de grano, humedad, carbono orgánico, carbono inorgánico, carbono total, pigmentos fósiles (clorofila y carotenoides), análisis geoquímicos de sedimentos (Mg, K, Na, Pb, Ba, Zn, Sr, Li, Mn, Co, Cu, Cr, Cd, Fe, Al y Ca), determinación de minerales de arcilla mediante rayos X y se utilizaron datos de distintas propiedades magnéticas. Se estudió la evolución de las propiedades analizadas y se la integró con información disponible para mejorar el conocimiento de los cambios paleoambientales y paleoclimáticos ocurridos en la cuenca del lago Nahuel Huapi. La determinación de la distribución temporal de las tefras depositadas en la zona del Llao Llao durante los últimos 19,0 ka cal AP; permitió reconocer picos de actividad volcánica entre 16,0- 14,5; 7-6 y 1,5-1 ka cal AP. Se comparó la distribución temporal de las erupciones volcánica con registros lacustres en Chile a latitud similar. Se dataron y caracterizaron químicamente (óxidos principales y elementos traza) los principales niveles de tefra. Como método de correlación para los niveles de tefra en la zona del Llao Llao, se destaca el poder de discriminación de los óxidos principales cuando se utiliza análisis de agrupamiento. Los resultados y la información recopilada, confirman que los sucesivos avances glaciarios, excavaron profundos y extensos valles y depositaron la morena San Carlos de Bariloche, al este del lago Nahuel Huapi, la cual sirvió como dique natural a un gran paleolago proglaciar, que se formó al retroceder los glaciares hace unos 19.000 años. Este paleolago denominado “Elpalafquen” incluyó a los lagos Nahuel Huapi, Guillelmo, Mascardi, Gutiérrez, Correntoso y Espejo y otros más pequeños (e. g. Moreno, El Trébol y Escondido). La presencia de varves, cadilitos, escasa cantidad de materia orgánica y pigmentos fósiles sugieren que el paleolago persistió durante casi 4.300 años; distintos eventos sismovolcánicos provocaron descensos de su nivel y a los 14,680 ± 0,261 ka cal AP un nuevo descenso dió lugar al lago Nahuel Huapi. Se destaca el reconocimiento de los procesos sedimentarios (hiatos, repeticiones estratigráficas y corrientes de turbidez) que actuaron en las cuencas estudiadas, para mejorar la interpretación paleoambiental registrada en los testigos y reconocer cuando la información es regional propia de grandes lagos, o local propia de lagos pequeños y someros. En la secuencia sedimentaria se reconocieron al menos 8 eventos sismovolcánicos que afectaron la cuenca del lago Nahuel Huapi; dichos eventos fueron datados y asociados a horizontes tangibles en la secuencia, como son los niveles de tefra. Se destaca la importancia de la actividad sismovolcánica en la evolución hidrológica de la cuenca del lago Nahuel Huapi. Con la integración de la información obtenida, se generó un esquema sobre la evolución de los lagos El Trébol, Escondido y Moreno, el cual propone que: a) el paleolago Elpalafquen se formó aproximadamente a los 19,081 ± 0,274 ka cal AP y comenzó a desintegrarse a los 16,840 ± 0,250 ka cal AP, b) el lago El Trébol quedó aislado como cuenca independiente a los 15,537 ± 0,249 ka AP y c) el lago Escondido se formó como cuenca independiente a los 1,785 ± 0,80 ka cal AP cuando el último descenso provocó que los lagos Nahuel Huapi y Moreno alcanzaran su nivel actual.

El virus Junín (JUNV) es el agente etiológico de la fiebre hemorrágica argentina (FHA), una enfermedad zoonótica que afecta el área central de la Pampa húmeda de la República Argentina. Distintos mecanismos de endocitosis son utilizados en las infecciones virales. En la línea celular Vero, el complejo glicoproteico presente en los viriones es el responsable de las interacciones iniciales con el receptor celular de transferrina 1 (TfR1) y la entrada a la célula es por endocitosis mediada por vesículas recubiertas de clatrina. En varias familias de virus envueltos, su entrada y diseminación pueden estar mediadas por lectinas de tipo C. Las mismas son proteínas transmembrana tipo 2, constituyen una amplia familia de receptores que reconocen estructuras específicas de carbohidratos presentes en patógenos y se encuentra presente principalmente en células dendríticas inmaduras, macrófagos y células endoteliales. Una de ellas, DC-SIGN posee un rol importante en los estadios iniciales de la respuesta inmune, reconoce estructuras internas ramificadas de manosas y posee funciones de receptor para varios virus. DC-SIGN se compone por un dominio extracelular de reconocimiento a carbohidratos (DRC) que une residuos con carbohidratos de alta manosa y una cola citoplasmática con motivos conservados de dileucinas (LL) y un cluster triacídico (EEE). Debido a que JUNV presenta proteínas altamente glicosiladas, y que en los estadíos de la infección temprana interactuaría con células dendríticas y otras del sistema inmune, en este trabajo se estudió la interacción de JUNV con DC-SIGN y el mecanismo endocítico asociado a la misma. Los resultados demuestran que DC-SIGN actúa como un auténtico receptor para JUNV en las células que la expresan y que la entrada a las mismas es a través de endocitosis utilizando vesículas recubiertas de clatrina con dependencia de colesterol y filamentos de actina corticales intactos.

Las células NK secretan IFN-g y ejercen citotoxicidad contra tumores que expresan ligandos del receptor NKG2D (NKG2DLs, tales como MICA, MICB y las moléculas ancladas a residuos GPI ULBP-1 a -3) y de los receptores de citotoxicidad natural tales como NKp46 (NKp46Ls, de identidad desconocida). No obstante, desconocemos si las células T son capaces de regular la respuesta anti-tumoral mediada por células NK. En este trabajo, investigamos los eventos tempranos que ocurren la interfase tumor-linfocito T, y su impacto sobre la funcionalidad de células NK. En esta Tesis demostramos que luego del co-cultivo con una línea de melanoma que expresa MICA en superficie, linfocitos T CD4+ o CD8+ activados o en reposo capturaron este NKG2DL de las células tumorales mediante un fenómeno que se denomina trogocitosis. Esta transferencia de membrana entre células fue confirmada mediante la utilización de células marcadas con los fluorocromos CFSE, DiOC18 y PKH26 y fue dependiente del contacto celular. Sin embargo, no fuimos capaces de detectar la transferencia de proteínas ancladas a residuos GPI. Los linfocitos T que estuvieron en contacto con las células tumorales fueron resistentes a la lisis mediada por células NK, pero fueron capaces de promover su degranulación y la secreción de IFN-g en forma dependiente de NKG2D y NKp46, lo que sugiere que además de MICA, otros NKG2DLs y NKp46Ls son capturados por los linfocitos T activados desde la superficie de las células tumorales. Por lo tanto, células de la inmunidad adaptativa (linfocitos T) son capaces de estimular funciones efectoras en células de la inmunidad innata (células NK) a través de la captura de ligandos específicos y en forma independiente del TCR.

La presente investigación tiene como objeto el análisis de los usos alternantes del Pretérito Perfecto Simple y el Pretérito Pluscuamperfecto del Modo Indicativo y del Presente y el Pretérito Imperfecto del Modo Subjuntivo como verbos dependientes en emisiones cuyo verbo principal se halla en Presente o Pasado respectivamente, en distintas variedades del español de la Argentina, algunas de las cuales se encuentran en situación de contacto con lenguas indígenas. Entendemos que, corno hemos dicho más arriba, los usos variables analizados se vinculan con la evidencialidad como sustancia semántica subyacente. De acuerdo con nuestra hipótesis, se establece una relación entre el planteo teórico sobre la evidencialidad y las características de las lenguas de sustrato en contacto con el español en las variedades objeto de nuestro trabajo. Nuestro interés radica en investigar de qué manera estos usos variables conforman rasgos dialectológicos tendientes a la identificación de variedades particulares conformadas, en este caso, por el contacto con las lenguas quechua y guaraní, en directa relación con las características de la evidencialidad en dichas lenguas.