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Anseriformes es un clado de Aves que pertenece a Galloanserae, la radiación más basal de Neornithes y agrupa a patos, cisnes, gansos (familia Anatidae), al ganso urraca de Australia (Anseranatidae) y a los chajáes de América del Sur (Anhimidae). El registro fósil de Anseriformes comienza en el Cretácico Tardío con Vegavis iaai de Antártida. Los Anatidae están mayormente asociados a cuerpos de agua, sin embargo, dentro de esta familia existen géneros con distintos hábitos, desde los más terrestres (Anser, Branta) hasta los más buceadores (Oxyura, Mergus, Somateria, Biziura).Asimismo, existen varias especies de Anatidae que han perdido la capacidad de vuelo a lo largo de su evolución, como Anas aucklandica y A. nesiotis de Oceanía y Tachyeres brachypterus, T. leucocephalus y T. pteneres del Sur de América del Sur. Cayaoa bruneti, descripto por Eduardo P. Tonni en 1979 y proveniente del Mioceno temprano de Formación Gaiman (Chubut, Argentina), es interpretado como uno de los ejemplos más antiguos de buceo y el ejemplo más antiguo de pérdida de vuelo entre los Anseriformes.En la presente Tesis Doctoral se redescribieron los restos asignados a la especie Cayaoa bruneti, así como otros restos de aves provenientes de la Formación Gaiman.Se analizó de manera cuantitativa y comparativa la compactación de los fémures asignados a la especie. Se analizó críticamente la asignación de los restos a la especie, de manera cualitativa y cuantitativa. Se realizó una filogenia de Anatidae, incluyendo a Cayaoa bruneti, mediante la metodología de parsimonia y utilizando caracteres definidos por otros autores, así como caracteres redefinidos o definidos en la presente tesis. Se realizó el cálculo de la masa corporal de Cayaoa bruneti a través de la circunferencia del fémur y se trazó la evolución de la masa corporal dentro de Anatidae.Se calculó la envergadura de la especie en base a una comparación con datos publicados de especies actuales. La masa corporal y la envergadura fueron utilizadas para calcular la carga alar, medida que establece un límite empírico entre especies voladoras y no voladoras. Se analizó cualitativamente la morfología funcional de los elementos óseos asignados a Cayaoa bruneti, haciendo uso de análogos biológicos y mecánicos. Se analizó biomecánicamente la capacidad propulsora del tarsometatarso de manera comparativa mediante la modificación de un índice que estima la capacidad cavadora en mamíferos. Mediante morfometría tradicional se analizaron las proporciones del miembro posterior de Cayaoa bruneti y otros Anseriformes, se plotearon en un morfoespacio y se analizó la distribución de las especies en dicho morfoespacio según el hábito y las relaciones filogenéticas. Mediante morfometría geométrica se analizaron el húmero, el fémur y el tarsometatarso de Cayaoa bruneti y otros Anatidae, considerando cuánto de su distribución en un morfoespacio es explicable según su hábito locomotor. Además, se analizó si el comportamiento de las dos epífisis corresponde al de módulos independientes y se trazó la evolución de su forma. Finalmente se analizó la tafonomía de los restos asociados a Cayaoa bruneti, se analizó la meteorización de los restos, la selección según el ambiente, la presencia de marcas de depredación y otras marcas.La asignación de materiales fósiles realizada previamente por otros autores a Cayaoa bruneti fue ratificada en los análisis realizados en la presente Tesis. La variación de tamaño del tarsometatarso se encuentra dentro de la variación observada en el mismo elemento de otros Anatidae y las diferencias entre epífisis contiguas del miembro posterior también está dentro de los márgenes esperados. Las diferencias entre los distintos elementos del miembro anterior, así como entre el miembro anterior y el miembro posterior son mayores a las típicas de Anatidae, sin embargo, esto es coincidente con la hipótesis de ausencia de la capacidad de vuelo en la especie.Se observó que la compactación del fémur es mayor en Aves buceadoras y no voladoras que en aquellas que son buceadoras y voladoras, y a su vez en éstas la compactación es mayor que en las especies no buceadoras. En el caso de Cayaoa bruneti, la compactación del fémur es mucho mayor que en las demás especies de Anseriformes, y coincidente con la observada en pingüinos actuales, así como con la de las aves buceadoras extinguidas Hesperornis y Polarornis obtenidas de la literatura.El análisis filogenético utilizando todos los caracteres y sin considerar la información aportada por análisis moleculares, coloca a Cayaoa bruneti como parte de una única radiación de patos buceadores ubicada dentro del clado TadorninaeAnatinae.Realizando particiones de la matriz según los distintos elementos óseos, se observa que este resultado refleja principalmente el comportamiento de los caracteres del húmero y del fémur, mientras que los caracteres craneanos generan agrupaciones más cercanas a las observadas en caracteres moleculares. Si se utiliza la información de datos moleculares para estructurar las relaciones filogenéticas de los grupos mayores, Cayaoa bruneti surge como una rama basal dentro de los Oxyurinae buceadores, subfamilia que aparece en una posición basal dentro de la topología de los Anatidae.La masa corporal de Cayaoa bruneti fue calculada en 3,8 kilogramos, similar a la de Tachyeres pteneres y T. leucocephalus, mayor a la de Somateria mollisima y Biziura lobata, los patos buceadores de mayor tamaño. En la evolución de la masa corporal dentro de Anatidae registra un aumento en la evolución de Cayaoa, de Coscoroba, Cygnus y de Tachyeres, dentro de una tendencia general a la disminución general en el clado, acentuándose en Tadorninae-Anatinae y por otro lado en Nomonyx y Oxyura dentro de Oxyurinae. La carga alar de Cayaoa bruneti fue de 9,73 gramos sobre centímetro cuadrado, es decir ampliamente superior a 2,5 gramos sobre centímetro cuadrado, el límite superior de carga alar en las especies voladoras, por lo que según este parámetro sería una especie no voladora.La forma de los elementos óseos del miembro posterior en Cayaoa bruneti coincide claramente con la de las especies buceadoras, inclusive por fuera del clado Anatidae. El fémur está curvado y con la diáfisis ligeramente elíptica con su eje mayor, el tibiotarso tiene la cresta cnemial extendida y el tarsometatarso está rotado. Los elementos del miembro anterior son cortos y robustos, coincidente con la forma esperada en especies con pérdida de vuelo. La reducción del tamaño alar en Anatidae buceadores habría evolucionado en paralelo en las distintas subfamilias debido a exigencias del medio acuático (reducción de la flotabilidad y el arrastre) y la alta velocidad de vuelo en patos buceadores sería consecuencia lateral de esto, así como los casos de pérdida de vuelo, como Cayaoa bruneti.Según las proporciones de los tres elementos del miembro posterior, los Anseriformes más basales ocupan un lugar donde relativamente predomina el tarsometatarso respecto a lo que sucede en los demás Anseriformes. Los buceadores ocupan el lugar opuesto del morfoespacio, los voladores ocupan un lugar donde predomina relativamente el fémur mientras que los no voladores ocupan la región donde predomina el tibiotarso. En este último caso se observa una convergencia entre buceadores voladores y no voladores de las subfamilias Oxyurinae y Merginae. En el caso de la morfometría geométrica, en el fémur y el tarsometatarso la distribución de las especies en el morfoespacio refleja principalmente su hábito locomotor, quedando discriminados los buceadores de los caminadores y los chapoteadores. El húmero refleja principalmente las relaciones filogenéticas. Las epífisis proximal y distal tanto del húmero como del tarsometatarso se comportan como módulos diferenciados.Los distintos restos asignables a Cayaoa bruneti comparten trayectorias tafonómicas similares. Luego de la muerte muchos restos pueden haber sido sometidos al carroñeo, tanto de aves como de mamíferos. El ascenso del nivel eustático seleccionó los restos por su resistencia y en algunos casos, los fracturó o erosionó. Durante su petrificación en muchos casos se produjo el depósito de manganeso en forma de nódulos. Al quedar expuestos nuevamente al aire fueron el sustrato de líquenes.La ejecución de esta tesis implica la utilización de herramientas de la paleontología, la cladística y la ecomorfología para descifrar las relaciones filogenéticas y el modo de vida de Cayaoa buneti, una enigmática especie que podría ser el ejemplo más antiguo de hábito buceador y pérdida de vuelo en Anatidae.

La última literatura disponible, que abarca especialmente estudios fuera de América Latina, comparte la conclusión de que los CDS soberanos están principalmente influenciados por factores globales, siendo la aversión global al riesgo el componente m as popular. Este trabajo investiga qué factores pueden determinar el movimiento de los CDS soberanos de cinco países de América del Sur, concentrándose no solo en determinantes globales sino también en factores domésticos y regionales. A partir de una búsqueda exhaustiva de variables, se elaboran modelos específicos para cada CDS utilizando las variables que mejor representan a cada uno de ellos. Se concluye que tanto factores globales como domésticos influyen en el comportamiento de CDS, intensificándose el efecto de estos últimos en épocas de estabilidad financiera a nivel global.

El presente trabajo tiene como objetivo desarrollar los siguientes puntos: Presentar el Proyecto Integral de Software Corporativo para la Cooperativa de Electricidad Bariloche Ltda. (CEB) Seleccionar la Metodología de Desarrollo de Software para dicho proyecto. Implementar la Metodología de Desarrollo de Software seleccionada. Debido a que el proyecto corporativo se encuentra, a nivel de alcance funcional del software final, en la primera de 5 etapas macro, se acotará el alcance de esta última selección a presentar la implementación de la metodología con las restricciones, disciplinas que la conforman, actividades, documentación generada de la etapa en que se encuentra el proyecto.

Esta tesis estudia la producción cultural de Cecilia Grierson (1859-1934), en tanto comunicadora sin disciplinamiento profesional. Se utiliza para tal fin un corpus documental constituido por una selección de piezas pertenecientes a su profusa producción escrita. Se indaga en su intensa y amplia actividad pública y política, en sus facetas como maestra, médica, militante feminista, pionera en la profesionalización de la Enfermería y figura institucionalizante, sin centrar la mirada exclusivamente en su rol de primera mujer médica en Argentina. Se examina también su involucramiento en la militancia feminista, pedagógica, institucionalizante y socio-sanitaria en Argentina. En este estudio funcionan como articuladores la identificación e interpretación de su acción e influencia en la etapa fundacional del proceso de profesionalización de la Enfermería argentina; las acciones en defensa de la laicidad en general y en las profesiones sanitarias en particular; las organizaciones de mujeres; y la fundación de asociaciones gremiales de enfermeras, masajistas y parteras, y de instituciones para su protección social. Los capítulos han sido planteados teniendo en cuenta la necesidad de escudriñar en distintos espacios de producción, circulación y reapropiación de los discursos médicos y del feminismo inicial, para dar cuenta del proceso de profesionalización de la enfermería como caso, y la influencia de esta figura clave en el debate de la modernidad socio-sanitaria en la Argentina contemporánea.

El compuesto (Te(CH3)2I2) ha sido preparado y determinadas sus constantes físicas principales; se han hecho hipótesis sobre su estructura basadas en determinaciones químicas y físicas indirectas sobre este compuesto y compuestos análogos, pero sin conclusiones definitivas y con datos cualitativos. Nos hemos propuesto resolver el problema de la estructura de una manera directa mediante los métodos roentgenográficos. Las tres etapas fundamentales de la determinación roentgenográfico de una estructura son sucesivamente: 1) Determinación de las constantes de la celda elemental 2) Determinación del grupo espacial 3) Determinación de los parámetros atómicos. En l) y 2) se hace uso exclusivamente de la posición de las líneas en los espectros de difracción de Rayos X y para 3) es necesario tomar en cuenta las intensidades de dichas lineas que permiten calcular los correspondientes factores de estructura; con estos valores y haciendo uso de los varios métodos existentes que se basan en el desarrollo en serie de Fourier de la función periódica "densidad electrónica", se calculan los máximos de dich función que corresponden a las posiciones atómicas. En este trabajo se han realizado las dos primeras etapas con lo cual se ha llegado al conocimiento de las dimensiones y simetría de la celda elemental y del número de moléculas contenidas en la misma.

Se desarrollaron modelos teóricos a fin de optimizar el diseño de dispositivos fotovoltaicos de silicio monocristalino. En especial, se analizó la dependencia de la eficiencia de las celdas con algunos parámetros de relevancia como por ejemplo la concentración de dopante y la profundidad de juntura, y se implementó además un método para encontrar la grilla de contacto óptima. En cuanto a la parte experimental, se encaró el proceso de elaboración de celdas de silicio cristalino, el cual no registraba antecedentes en el país. Ello dio lugar al desarrollo y adaptación de diversas técnicas, entre las que cabe destacar: preparación de muestras, difusión de dopantes, depósito de contactos mediante fotolitografía y aplicación de tratamientos antirreflectantes, alcanzándose buen control sobre las mismas. En particular, se pusieron a punto dos métodos de difusión propuestos recientemente en la bibliografía, investigándose sus principales características y ventajas relativas. Los desarrollos realizados dieron lugar al diseño, elaboración y caracterización de celdas solares de hasta un 15% de eficiencia. Un conjunto importante de los dispositivos construidos se utilizó en la confección de un panel para ensayo de celdas en el espacio que será incluido en un satélite argentino. En lo que concierne a la caracterización del material, se desarrollaron teórica y experimentalmente dos métodos novedosos para la estimación de dos parámetros fundamentales en el comportamiento de un dispositivo fotovoltaico, como son la longitud de difusión de portadores minoritarios y la velocidad de recombinación superficial. Las principales características de los métodos propuestos radican en su simplicidad y bajo requerimiento de equipamiento, así como en la determinación de los parámetros en el dispositivo final.

Esta tesis doctoral, inscripta en el campo de estudio de la Literatura Latinoamericana, se focaliza en el análisis de la escritura de dos autores de la contemporaneidad.En ella se estudian las crónicas que Carlos Monsiváis y María Moreno publicaron sobre ídolos masivos entre mediados de los años setenta y principios de los ochenta en revistas de actualidad que,aunque no son el centro del análisis, son atendidas en tanto contexto de producción para visibilizar los vínculos particulares que cada uno de los cronistas establece entre crónica y cultura de masas. En el marco de los debates teóricos sobre la problemática dela cultura de masas, la investigación reflexiona sobre la relación que los cronistas latinoamericanos establecen, desde la literatura,con las representaciones y el imaginario social moldeado en y por la industria cultural. A partir de allí, ilumina la construcción de un estilo, un público lector y una imagen de autor imbricado en esa cultura en cada uno delos autores. La tesis inscribe estas escrituras en la tradición del género crónica recuperando tres momentos definitorios de poéticas y retóricas, que permiten identificar y dimensionar la renovación y la inflexión que Carlos Monsiváis y María Moreno realizan: la crónica modernista de fines del siglo XIX, aquélla de las primeras décadas del siglo XX (principalmente se rescata la figura de Juan José de Soiza Reilly) y las aguafuertes de Roberto Arlt de la década del treinta. Por ello la tradición argentina cobra, entre los antecedentes del corpus,un lugar de relevancia. Además es destacable que las crónicas con las que se trabaja se encuentran dispersas en hemerotecas y acervos personales de modo que la recopilación y sistematización de los materiales que conforman el corpus dota a la tesis de un notable carácter de archivo.

La incidencia del melanoma aumenta a mayor velocidad que la de otros cánceres y la sobrevida de pacientes con metástasis distantes es generalmente < l año. Con el avance en la comprensión de los requerimientos para inducir inmunidad las CD se han convertido en atractivos vectores para la inmunoterapia del cáncer. Consideradas las más potentes células presentadoras de Ag (APC), las células dendríticas (CD) actúan como centinelas del sistema inmune, patrullando a través de la sangre, tejidos periféricos, linfa y órganos linfoides secundarios alertando al sistema inmune y controlando sus decisiones más tempranas. En la periferia las CD inmaduras capturan antígenos (Ag) y migran hacia los órganos linfoides secundarios donde presentan dichos Ag a linfocitos T naïve induciendo la activación de la respuesta inmune. El objetivo del presente trabajo de Tesis fue estudiar desarrollar una vacuna anti-melanoma utilizando CD cargadas con células tumorales apoptóticas y estudiar los mecanismos involucrados en la respuesta inducida contra el tumor. Para ello, se utilizó el modelo de melanoma murino B16. El melanoma B16 es un tumor de origen espontáneo, débilmente inmunogénico y por lo tanto provee un marco adecuado para el estudio de la modulación de la respuesta inmune anti-tumoral. Las CD aisladas a partir de precursores de médula ósea fueron cultivadas en presencia de sobrenadante de cultivo de la línea productora de GM-CSF establecida mostraron un fenotipo inmaduro con baja expresión de moléculas MHC I y II y coestimulatorias y alta capacidad de captación antigénica tanto por fagocitosis de Ag particulados como endocitosis de macromoléculas. Luego de inducir la maduración con LPS se observó un marcado aumento en la expresión de moléculas MHC I y II y coestimulatorias y un aumento en la capacidad estimulatoria en cultivos mixtos alogeneicos. Ensayos de migración in vitro mostraron la alta capacidad migratoria de las CD inmaduras en respuesta a estímulos inflamatorios y de CD maduras en respuesta a quimioquinas constitutivamente secretadas en los ganglios linfáticos. Se comprobó también, mediante la realización de ensayos de migración in vivo, que las CD inyectadas subcutáneamente eran capaces de migrar hacia los ganglios linfáticos de drenaje. Estos resultados reflejaron el potencial de las CD obtenidas para su utilización en el diseño de una vacuna anti-tumoral. La apoptosis de las células B16 fue inducida por radiación y y evidenciada por tinción con Anexina V / IP. 48 hs después de la irradiación se observaron 70 —80 % de células apoptóticas caracterizadas por la tinción Anexina +/ IP - comparadas con lO—12 % en las células sin tratar. Las células Bl6 apoptóticas fueron eficientemente fagocitadas por CD inmaduras. Luego de 24 hs de cocultivo gran proporción (> 50 %) de CD había incorporado material apoptótico según se evidenció por FACS, microscopía confocal y microscopía electrónica. El cocultivo con células tumorales apoptóticas indujo la maduración de las CD, evidenciada por un aumento en la expresión de MHC II y CD86 respecto a CD inmaduras cultivadas en ausencia de células apoptóticas. Dicho aumento se observo principalmente en la población de CD que había incorporado material apoptótico. Otra evidencia de la maduración de las CD, fue la marcada disminución de la capacidad endocítica con respecto a CD inmaduras (intensidad de fluorescencia media 35,8 vs. 192,5). Luego de ser inyectadas subcutáneamente, CD cocultivadas con células apoptóticas o CD solas migraron hacia los ganglios linfáticos en forma comparable. Las CD encontradas en los ganglios correspondían a ~0.5% del inoculo original y en ambos casos se observo una expresión uniforme de MHC II y CD86 equivalente a la observada en CD maduras. La vacunación con CD cargadas con células tumorales apoptóticas (CD-Apo) indujo un alto nivel de protección contra el desarrollo del melanoma B16: 80 % de los animales permanecieron libres de tumor 12 semanas después del desafió. Dicha protección fue especifica para el melanoma B16, ya que todos los animales vacunados desarrollaron tumor cuando fueron desafiados con un tumor singeneico no relacionado. 80 % de los animales vacunados con CD-Apo y desafiados 10 semanas después de la inmunización permanecieron libres de tumor, consistente con la inducción de memoria inmunológica. Estudios de depleción in vivo de subpoblaciones linfocitarias demostraron que tanto linfocitos T CD4+ como CD8+ son son necesarios para la efectiva vacunación con CD-Apo. Se evidenció que ambas poblaciones linfocitarias son activadas para la producción de IFNy cuando son estimuladas con CD-Apo y CD-TRP-2. Además, los linfocitos CD8+ son capaces de reconocer células Bl6 intactas in vitro y de lisar células pulsadas con TRP-2 in vivo. El estudio de la inmunidad humoral demostró la presencia de anticuerpos específicos dirigidos contra las ce'lulas B16. Por último, en el análisis del sitio de inyección del tumor se observó un importante infiltrado de neutrófilos a tiempos muy tempranos, siendo máximo seis días después de la inyección del tumor. La presencia de linfocitos en el sitio de inyección se observó más tardíamente. Esto podría indicar que los neutrófilos también juegan un rol importante en el rechazo tumoral. En el presente trabajo de Tesis se ha demostrado por primera vez, que la vacunación con CD cargadas con células tumorales apoptóticas (CD-Apo) induce inmunidad a largo plazo dependiente de la acción combinada de linfocitos T CD4+ y CD8+ contra el melanoma B16 débilmente inmunogénico. Este modelo preclínico provee el marco necesario para la realización de estudios clínicos comparables utilizando CD-Apo como adyuvante para la inmunización activa contra el cáncer.

Las células dendríticas (DC) son las más eficientes células presentadoras de antígenos y cumplen un rol central en la inducción de la respuesta inmune primaria. El objetivo del presente trabajo fue estudiar la interacción de las DC con otros tipos celulares y con la matriz extracelular (MEC); los factores que modulan dicha interacción; y la capacidad de las DC para inducir la proliferación de células T. Para ello se utilizaron DC obtenidas a partir de monocitos de sangre periférica (moDC) empleando interleuquina (IL) 4 y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), en presencia de suero humano (SH) o suero bovino fetal (SBF). Las moDC fueron capaces de adherirse a células endoteliales obtenidas a partir de vena de cordón umbilical humano (HUVEC) y a distintas proteínas de MEC. Esta adhesión fue modulada por citoquinas como el TNFα y la IL1β. Mientras que el tratamiento de las células endoteliales con TNFα indujo una mayor adhesión y migración de moDC, el tratamiento de las moDC con dicha citoquina provocó una disminución en la adhesión tanto a endotelio como a fibronectina (FN) y laminina (LM), pero no a colágeno tipo IV (Col tipo IV). Los efectos de esta citoquina fueron mediados por el receptor de tipo 11, cuya expresión disminuyó cuando las células se trataron con TNFα. La interacción de las moDC con HUVEC no activado fue parcialmente mediada por CD18, C029, CD49e y CD31. Por otro lado, la adhesión a proteínas de MEC fue mediada por las integrinas CD49e (para FN), CD49c y CD49f (para LM). La expresión de estas moléculas no se modificó con el tratamiento de las moDC con TNFα. Sin embargo, la activación de las integrinas con PMA revirtió el efecto inhibitoriodel TNFα sobre la adhesión a FN. Además de disminuir la adhesión a proteínas de MEC, el tratamiento de las moDC con TNFα e IL1β disminuyó el contenido intracelular de AMPc. Las células no adherentes a FN presentaron menores niveles de AMPc, mayor expresión de IL12 y mejor capacidad estimuladora de linfocitos T, comparadas con las células adherentes. En estas moDC el aumento del contenido de AMPc utilizando un inhibidor de la fosfodiesterasa o análogos de AMPc, revirtió el efecto del TNFα sobre la adhesión a FN y sobre su capacidad inmunoestimuladora. Por otro lado, estímulos “no clásicos” como el aumento de la osmolaridad extracelular modifican ciertas propiedades de las moDC, disminuyendo su capacidad endocítica. su adhesión a proteínas de MEC y su habilidad para inducir la proliferación de linfocitos T alogeneicos. El tratamiento hiperosmolar, además, provocó una disminución en el contenido de IL12, sin modificar la expresión de las moléculas HLA-I, HLA-DR, CD18, CD54 y CD86. Las moDC generadas bajo diferentes condiciones de cultivo presentaron características particulares. Las células cultivadas en presencia de SBF (moDC-SBF) expresaron CD80 en la superficie celular a diferencia de las células cultivadas en presencia de SH (moDC-SH). Estas últimas presentaron reservorios intracelulares de dicha molécula. Además, las moDC-SBF mostraron una mayor expresión de IL12 y una alta eficiencia para inducir la proliferación de células T durante una respuesta inmune antígeno específica, comparadas con las moDC-SH. Los resultados obtenidos en el presente trabajo sugieren que el TNFα actuaría sólo sobre la población de moDC que expresa el RTNF tipo II, posiblemente inactivando las integrinas que participan en la interacción con las proteínas de MEC, lo que resulta en una menor adhesión. Además, existiría una correlación entre el contenido de AMPc y los cambios inducidos por el TNFα en las moDC, tanto en la adhesión a FN como en su capacidad inmunoestimuladora. Por otro lado, el aumento en la osmolaridad extracelular podría generar moDC con baja habilidad para estimular la proliferaciónde células T, lo cual podría estar en parte debido a la menor producción de IL12 y la menor capacidad para incorporar antígenos bajo condiciones hiperosmolares. Finalmente, la expresión de CD80 podría depender de factores presentes en el suero utilizado durante el cultivo de las moDC. Resumen

Las células T regulatorias (Treg), una subpoblación de linfocitos T (LT) CD4+, son fundamentales para el mantenimiento de la tolerancia inmune hacia antígenos propios y ejercen múltiples funciones regulatorias y supresoras sobre diferentes poblaciones celulares. Las células Treg expresan constitutivamente el factor de transcripción Foxp3, las moléculas CD25 (cadena α del receptor de IL-2), CTLA-4, GITR, entre otras. Numerosos datos experimentales indican que las células Treg tienen una función impedida o alterada en diferentes enfermedades autoinmunes e inflamatorias. En el presente trabajo de tesis investigamos si ratones no obesos diabéticos (NOD), una cepa de ratón que desarrolla espontáneamente diversos procesos autoinmunes como diabetes tipo 1, tiroiditis, sialoadenitis y prostatitis con la edad, tienen una falla en las cantidades y/o funcionalidad de esta población celular. Para ello se realizó un estudio comparativo de la población células Treg en ratones NOD, C57BL/6 (B6), y BALB/c de 4-6 semanas de edad, previo a toda manifestación autoinmune reportada en la cepa NOD. Al comparar la proporción y los números absolutos de células Treg CD4+Foxp3+ en las diferentes cepas en estudio, se observó que, en condiciones basales, sin estimulación y a edades tempranas, ratones de la cepa NOD mostraron menores cantidades de células Treg y menor expresión de Foxp3 en órganos linfoides secundarios y en timo. En ensayos clásicos de inhibición de la proliferación de LT convencionales, observamos que células Treg de ratones NOD tenían menor capacidad supresora y por ende menor funcionalidad. Las diferencias no sólo fueron observadas en estado basal, sino también luego de la estimulación in vitro de las mismas. Tras la estimulación vía TCR en presencia de IL-2, células Treg esplénicas purificadas de ratones NOD mostraron una respuesta débil a IL-2 en comparación a células Treg de ratones B6 y BALB/c, observándose baja expresión de Foxp3, con grados de proliferación menores. Además, luego de la activación in vitro, se observó que expresaban bajos niveles de moléculas relacionadas con su función y5activación tales como CD25, LAP-1, CD39, PD-1, PD-L1 y LAG-3. De manera interesante, cuando células Treg fueron cultivadas por tres días con anti-CD3/CD28 en ausencia o presencia de IL-2, células Treg de ratones NOD mostraron ser más dependientes de IL-2 para mantener la expresión de Foxp3, convirtiéndose en células productoras de IFN-γ e IL-17 más fácilmente que células Treg de las demás cepas. En estudios de inducción de pSTAT5, células Treg de ratones NOD mostraron los niveles más bajos de expresión de este factor comparado con células Treg de B6 y BALB/c. Por otra parte, en el presente trabajo reportamos por primera vez que células Treg de ratones NOD exhiben diferencias en la expresión de SOCS3, GRAIL y OTUB-1, factores involucrados en la regulación de la señalización de IL-2. Tanto en condiciones basales como luego de la activación, células Treg de ratones NOD mostraron niveles de expresión más altos de OTUB-1 y niveles más bajos de GRAIL que el resto de las cepas. Por otro lado, en las células Treg de los ratones NOD se observaron diferencias en la expresión de una ubicuitina ligasa E3 y una desubicuitina tales como STUB-1 y USP7, respectivamente, enzimas que se ha demostrado que participan en la degradación proteosomal de la proteína Foxp3. Así, en células Treg de ratones NOD se observó alta expresión de STUB-1 tanto en condiciones basales como después de la estimulación y expresión nula de USP7 en condiciones basales. Por lo tanto, en el presente trabajo reportamos menores cantidades y funcionalidad junto con expresión diferencial de SOCS3, GRAIL/OTUB-1 y STUB1/USP7 en células Treg de ratones NOD, moléculas que afectan la señalización de IL-2 y la estabilidad de Foxp3. Todos estos hallazgos podrían estar relacionados con la insuficiencia de las células Treg para regular la tolerancia a lo propio observada en los ratones de la cepa NOD.