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Título de Acceso Abierto
Nuevas estrategias computacionales para la elección de blancos y desarrollo de nuevos inhibidores en Mycobacterium tuberculosis
Lucas Alfredo Defelipe Adrián Gustavo Turjanski Marcelo Adrián Martí
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Resumen/Descripción – provisto por el repositorio digital
La tuberculosis sigue siendo un problema de salud a nivel mundial. Un millon y medio de personas al ano mueren por esta enfermedad siendo la primera causa de muerte entre los infec- ˜ tados con el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). El microorganismo causante de la enfermedad, Mycobacterium tuberculosis (Mtb.), es una bacteria de crecimiento lento que vive dentro de los macrofagos del hospedador, en donde puede residir por años sin producir ningún´ síntoma de la infeccion en un estado que se conoce como de latencia. Dentro del macrofago la mycobacteria se encuentra sometida a una serie de condiciones de estres como son la hipoxia, la falta de nutrientes y la presencia de especies reactivas de oxígeno y nitrogeno (ERON). Mtb dispone de varios mecanismos de proteccion en dicho ambiente de los que se vale para sobre- vivir durante años. ˜ El presente trabajo de tesis tiene como principal objetivo proponer nuevos procedimientos para el descubrimiento de blancos relevantes para la fase latente de Mtb. Se encuentra dividido en tres partes: La primera parte trata sobre el armado de una base de datos de proteínas particular de Mycobacterium tuberculosis, llamada TuberQ. Dicha base de datos cuenta con informacion genómica contextual (expresión en diversas condiciones que simulan el estrés du- rante la vida dentro del macrofago), información estructural retirada del RSCB PDB o genera a partir de modelado comparativo, calculos de drogabilidad estructural, determinaciones de sensi- bilidad a estres por la presencia de residuos cisteína/tirosina o la presencia de centros metalicos oxidables (Fe, Cu, Zn) y una reconstruccion de los principales metabolismos de Mtb. Combinamos esta informacion mediante el uso de una función de puntuación para clasificar los blan- cos moleculares respecto a su relevancia como blancos terapeuticos contra Mtb. en condiciones de estres. Se clasificaron de esta forma miles de proteínas, en particular proteínas novedosas pertenecientes a la vía de síntesis de micotiol) o blancos ya descriptos (como la vía de síntesis de acido micólico). En la segunda parte nos encargamos de realizar un estudio mediante tecnicas bioinformáticas y de química computacional de la familia de proteínas perteneciente a las Cyclopropane Mycolic Acid Synthases (CMAS), dichas enzimas forman parte de la vía de síntesis de acido micólico y se encuentran validadas como potenciales blancos terapeuticos. Estas enzimas son metiltrans- ferasas dependientes de S-adenosil-L-metionina (SAM) con una particularidad, cada una posee una selectividad marcada y un producto específico pudiendo realizar reacciones tan diversas como la ciclopropilacion o generar grupos metil-alcoholes a partir de olefinas. Encontramos los determinantes moleculares de la selectividad de los productos en las distintas CMAS, proponiendo algunos cambios puntuales para poder validar estos resultados experimentalmente. En la ultima parte de este trabajo de tesis nos abocamos a dise nar un protocolo de búsqueda virtual de compuestos específicos para la subfamilia de enzimas CMAS que contienen un ión bicarbonato en su sitio activo (cmaA1-2, pcaA, mmaA2 y umaA) utilizando a umaA como referencia. En esta seccion proponemos distintos grupos miméticos al bicarbonato (Urea, Glicina, Carbamato, Acido metoxiacético y Hidroxifuranona) que pueden actuar como farmacóforos buscando en la base de datos ZINC. Esta base de datos de mas de 30.000 compuestos fue uti- lizada para realizar la busqueda virtual con una posterior estimación de las energ ías de unión mediante dinamica molecular y MM-PBSA. Concluimos que los mejores compuestos están basados en Urea y Glicina debido, en parte, a la interaccion que pueden realizar con sus grupos amino con un glutamico presente en el sitio activo de este subconjunto de CMAS. En resumen, hemos generado un pipeline bioinformatico que permite la elección de blan- cos con los criterios que el usuario prefiera, probado mecanismos de reaccion de las CMAS y utilizado esta informacion para proponer nuevas moléculas con actividad bactericida.Palabras clave – provistas por el repositorio digital
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Disponibilidad
| Institución detectada | Año de publicación | Navegá | Descargá | Solicitá |
|---|---|---|---|---|
| No requiere | 2016 | Biblioteca Digital (FCEN-UBA) (SNRD) |
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Información
Tipo de recurso:
tesis
Idiomas de la publicación
- español castellano
País de edición
Argentina
Fecha de publicación
2016-03-30
Información sobre licencias CC